Preparazioni galeniche a base di cannabis

Preparazioni galeniche a base di cannabis flos in Sicilia alla luce del decreto n°18 del 17-01-2020

Il decreto assessoriale della regione Sicilia, riguardante il rimborso dei preparati galenici magistrali a base di cannabis, seppur limitato nelle indicazioni terapeutiche coperte, certamente è un passo avanti per i pazienti che vedranno riconosciuta la loro terapia. Dall’estate 2006, in particolare nel periodo 2013-2018, a livello nazionale e regionale (doveroso ricordare la Toscana) si è legiferato in merito alla rimborsabilità; si è quindi assistito ad una evoluzione normativa che ha portato l’Italia ad avere, oggi, una delle migliori leggi sull’uso della cannabis medica.

La legge viene, purtroppo spesso, inficiata dalla solita propensione di alcuni verso la burocrazia.

I formalismi delle prescrizioni di cannabis

Da un veloce sguardo alla normativa nazionale, riassumendo molto, possiamo dire che i formalismi ,cui sono soggette le prescrizioni di preparazioni magistrali a base di cannabis medica, sono conseguenziali a tre aspetti fondamentali:

1. La cannabis è inserita tra gli stupefacenti;
2. fa parte della lista il cui uso è considerato doping.
3. la cannabis intesa come preparazione galenica a base di infiorescenze non ha indicazione terapeutiche.

Ed inoltre che:

• La presenza in tabella stupefacenti impone che l’acquisto da parte della farmacia avvenga tramite “buono acquisto” e che tutte le movimentazioni vengano registrate nel registro degli stupefacenti.
• Il farmacista non può iniziare la preparazione senza la presenza fisica della ricetta che va consegnata in originale in farmacia.
• La prescrizione avviene in base alla legge 94/98 conosciuta come legge Di Bella che consente l’ uso compassionevole di farmaci al di fuori delle indicazioni terapeutiche, il cosiddetto uso “off-label”, dopo che il medico ne ha ottenuto il consenso informato.
• La prescrizione è non ripetibile, valida trenta giorni per trenta giorni di terapia. L’identificazione del paziente avviene tramite codice alfanumerico al posto del nome/cognome motivando il ricorso. Entro il 31 gennaio dell’anno successivo il farmacista inserisce i consumi di cannabis nella trasmissione dati delle sostanze vietate per doping al ministero della salute.

Decreto Ministeriale del 9 novembre 2015

Nel caso particolare della prescrizione di cannabis il D.M 09-11-2015, l’allegato tecnico introduce un’importante innovazione. La prescrizione dei preparati magistrali a base di cannabis per uso medico è integrata ai fini statistici con i dati anonimi di: età, sesso, posologia in peso di cannabis, esigenza di trattamento.

Il link da dove si possono scaricare le rispettive schede: https://www.epicentro.iss.it/cannabis-uso-medico/progetto-nazionale.

Tutte le preparazioni estrattive a base di cannabis devono essere titolate per determinare il tenore dei due cannabinoidi principali THC e CBD.

Per l’esattezza il D.M 09-11-2015 recita: …per assicurare la qualità del prodotto la titolazione del/i principio/i attivo/i deve essere effettuata per ciascuna preparazione magistrale con metodologie sensibili e specifiche quali la cromatografia liquida o gassosa accoppiate alla spettrometria di massa ovvero il metodo di estrazione deve essere autorizzato ai sensi della normativa vigente...

Nel 2018 la cannabis è stata inserita nell’allegato III bis per la terapia del dolore. In vero, vista la tabella in cui è inserita la cannabis nulla cambia di sostanziale ma certamente sotto l’aspetto formale è un riconoscimento del ministero sull’utilità della cannabis nella terapia del dolore di diversa origine. 

Fitochimica della cannabis

I principi attivi, contenuti nelle infiorescenze femminili, si trovano in strutture detti tricomi che secernono una resina ricca di cannabinoidi e terpeni oltre che flavonoidi, alcaloidi e altro.

Con il termine cannabinoide ci si riferisce a composti terpenofenolici suddivisi in 10 sottoclassi, tra questi il cannabidiolo (CBD) e tra i Δ⁹-tetraidrocannabinoli il Δ⁹-tetraidrocannabinolo (THC). 

Il THC e CBD in natura si trovano in forma acida inattiva, la trasformazione nella forma attiva avviene tramite una reazione chimica detta decarbossilazione che avviene con il calore e trasforma la forma acida in forma neutra. 

THCA + calore THC + CO2 CBDA + calore CBD + CO2 

I terpeni sono molecole che si trovano in tutte le piante e ne determinano la specifica fragranza. Sono volatili, specie i cosiddetti monoterpeni con struttura molecolare meno complessa.

Così come avviene nella maggior parte delle piante officinali anche per la cannabis le evidenze confermano che confrontando farmaci contenenti soli principi ritenuti attivi con gli estratti vegetali quest’ ultimi hanno effetti fisiologici e farmacologici certamente più performanti. La cannabis contiene molti terpeni e la loro rappresentanza relativa è tipica per le varie specie.

I terpeni oltre ad avere una loro attività fisiologica modulano l’azione dei cannabinoidi in un effetto totale noto come effetto endurage.

Metodiche utilizzate per l’estrazione della cannabis:

1. Romano-Hazekamp;
2. SIFO-SIFAP;
3. metodo Cannazza;
4. metodo ad ultrasuoni Calvi. 

Chiaramente in questa trattazione non possiamo addentrarci nelle specifiche tecniche compreso le piccole variazioni metodologiche proposte a volte interessanti altre più inerenti alla fantasia ma occorre finalizzare il discorso esclusivamente a comprendere meglio le riflessioni sul decreto. Per tale ragione concentriamoci su tre concetti fondamentali

• Necessita di fornire calore per decarbossilare
• Volatilità dei terpeni
• Importanza dell’effetto endurage. 

La sfida è di riuscire ad estrarre una frazione il più possibile rappresentativa di tutte le componenti del fitocomplesso con buona resa di decarbossilazione. Le varie metodiche si possono interpretare come il tentativo di trovare un buon compromesso tra rappresentatività molecolare e tenore di cannabinoidi in forma neutra. 

Altro importante fattore che influenza la scelta del metodo è la stabilità, cioè quei fenomeni di degradazione degli estratti e dello stesso veicolo a cui possono andare incontro gli oli in particolare dopo che hanno subito il riscaldamento. Tralasciando il metodo Romano-Hazekamp ultimamente poco utilizzato e non interessato dal decreto in questione accenniamo al metodo del prof. Cannazza sebbene nemmeno questo interessato dal decreto può essere una possibile scelta nelle prescrizioni a carico del paziente oltre che di indubbio valore tecnico. 

Metodo del prof. Cannazza

La metodologia consiste nel decarbossilare la cannabis adeguatamente macinata aggiunta all’olio riscaldando in un pallone collegato ad un refrigerante a ricadere sotto agitazione magnetica seguita da una fase di lento raffreddamento. In questo modo avviene decarbossilazione-estrazione all’interno del pallone. I terpeni che evaporano sono catturati dal condensatore. Dopo la filtrazione si avrà una soluzione oleosa con un tenore di THC e CBD effettivamente non alto, un olio che avrà subito un riscaldamento prolungato ma con il vantaggio di una rappresentatività molecolare dell’ intero fitocomplesso molto alta.

Metodo SIFO-SIFAP

Nel metodo SIFO-SIFAP (Società Italiana Farmacisti Ospedalieri – Società Italiana Farmacisti Preparatori) la decarbossilazione avviene in stufa statica a temperatura e tempo controllati quindi si aggiunge l’olio, si passa al turboemulsore per un tempo definito e si estrae scaldando a bagnomaria sotto agitazione magnetica. Dopo filtrazione si aggiunge un antiossidante lipofilo. Si ottiene un olio la cui resa è abbastanza ripetibile, il livello di terpeni accettabile e i fenomeni ossidativi innescati dal riscaldamento rallentati dalla aggiunta dell’antiossidante.

 Metodo ad ultrasuoni del Dr. Calvi

Anche nel metodo ad ultrasuoni del Dr. Calvi avviene una decarbossilazione in stufa con tempi e temperature controllate leggermente differenti compreso il passaggio al turboemulsore ma l’ estrazione questa volta avviene tramite ultrasuoni quindi l’olio non subisce riscaldamento. Dopo filtrazione si ottiene un olio con un buon tenore di THC e CBD una maggiore rappresentazione dei terpeni ed un olio che non ha subito innesco di fenomeni ossidativi quindi più stabile nel tempo.

Le forme farmaceutiche della cannabis terapeutica

Per la decozione possono essere utilizzate due forme farmaceutiche; cartine/buste o capsule apribili.

La decarbossilazione avviene con il calore della stessa decozione che deve essere portata avanti per il tempo necessario, vista la lipofilia dei cannabinoidi molti consigliano di aggiungere latte intero o qualcosa di grasso, in realtà si può consigliare al paziente di assumere il decotto subito dopo la preparazione, possibilmente ancora caldo o comunque evitando che si raffreddi troppo agitando frequentemente e soprattutto non filtrare consumando anche l’infiorescenza decotta, In questo modo si evita che a causa della alta lipofilia i cannabinoidi si depositino sulle pareti del contenitore. 

Per quanto riguarda la vaporizzazione la forma farmaceutica utilizzabile sono solo le cartine/buste perché contengono solo infiorescenze senza aggiunta di eccipienti o agenti di riempimento che potrebbero danneggiare il vaporizzatore.

La decarbossilazione avviene con il calore prodotto dal vaporizzatore stesso. In tutte le altre forme farmaceutiche la decarbossilazione avviene nel laboratorio galenico, in stufe particolari con parametri controllati secondo la metodologia utilizzata. 

Le forme farmaceutiche della cannabis.

• Capsule decarbossilate gastroresistenti: si tratta di capsule che contengono cannabis già decarbossilata adeguatamente formulata con agenti di riempimento, normalmente maltodestrine. Le capsule vengono rese gastroresistenti (ci sono più tecniche per la gastroresistenza). Non c’è estrazione. Naturalmente il prescrittore deciderà sull’eventualità di utilizzare questo tipo di preparazione in considerazione anche degli aspetti cinetici per questa forma farmaceutica un po particolare e dalle performance cliniche molto individuali.
• Soluzione Oleosa: è la forma farmaceutica più comune e comoda. Il fitocomplesso si ritrova nell’olio solitamente olio di oliva F.U. nella proporzione di 1:10. L’assunzione è in gocce e per questo molto agevole, unisce maneggevolezza, ripetibilità e controllo della posologia.
• Resina (indicata anche come R.S.O. (Ricy Simmson oil) FECO (full extract cannabis oil) o semplicemente resina). Per le tecniche normalmente utilizzate in laboratorio galenico credo sia più corretto utilizzare F.E.C:O. I cannabinoidi vengono estratti tramite alcol o altro solvente (nelle farmacie normalmente alcol etilico 96° F.U.) e successiva concentrazione per evaporazione del solvente che può avvenire a pressione atmosferica o sottovuoto. La resina tal quale viene dispensata in siringhe, è molto concentrata in cannabinoidi e molto densa, si gestisce con difficoltà e un piccolo errore di somministrazione può portare a iperdosaggi o quantomeno a grosse variazioni posologiche, ma ha dei vantaggi, uno è proprio la sua alta concentrazione in cannabinoidi relativamente alla metodologia utilizzata e alla varietà di infiorescenza e l’altro una certa ripetibilità delle rese di estrazione.

Ultimamente, grazie anche all’idea di un medico siciliano, noto nel campo dei fitocannabinoidi, il Dr. Carlo Privitera, fondatore di “progetto medicomm” un network di teleassistenza medica specializzato in terapie con cannabinoidi, si sta diffondendo la pratica di re-diluire la resina appena ottenuta con un olio, solitamente di oliva o MCT (trigliceridi a media catena). In questo modo si ha il vantaggio di concentrazioni in cannabinoidi modulabili e ripetibilità nella resa estrattiva unitamente ad una maggiore maneggevolezza del farmaco. In questa trattazione volutamente non parliamo di altre forme farmaceutiche come le colliri, creme e altro perché non interessate dal decreto in questione mentre per le capsule enteriche come vedremo più avanti si sperano chiarimenti.

Libere riflessioni sul decreto cannabis regione Sicilia n°18 del 17-01-2020: 

Come già anticipato il decreto è sicuramente un grosso passo avanti anche se attualmente molto limitante riguardo gli ambiti di rimborsabilita ristretti a: 

• riduzione del dolore cronico moderato severo refrattario alle terapie farmacologiche attualmente disponibili;
• trattamento del dolore associato a spasticità refrattaria ad altri trattamenti (baclofene, nabiximols) in pazienti affetti da sclerosi multipla con punteggio uguale o superiore a 5 nella scala NRS o che presentano intolleranza alle terapie tradizionali;
• terapia del dolore neuropatico in pazienti con punteggio uguale o superiore a 5 nella scala NRS con resistenza al trattamento con le terapie convenzionali (antinfiammatori non steroidei o farmaci cortisonici o oppioidi) o che presentano intolleranza. 

Per quanto riguarda le parti inerenti la prescrizione e rimborsabilità, ambiti terapeutici suddetti non risultano grosse differenze con la maggior parte delle altre regioni; limitazione della prescrizione agli specialisti di riferimento, strutture pubbliche (altre regioni hanno esteso anche alle corrispondenti strutture private convenzionate). Normale anche il piano terapeutico semestrale ed il prolungamento della prescrizione da parte del medico curante.

In base al decreto in questione la scheda raccolta dati ISS, in Sicilia deve essere consegnata al farmacista unitamente alla ricetta che a sua volta la trasmetterà all’asp di appartenenza. Unica altra regione che ha adottato questo sistema, mi risulta la regione Lazio.

Per le finalità stesse a cui tale modulo è destinato e per la stessa efficenza della amministrazione sanitaria avrei trovato più logico promuovere la digitalizzazione con la compilazione del modulo on-line direttamente dal medico come tra l’altro già previsto dalla stessa normativa nazionale e come di fatto avviene nella quasi totalità delle altre regioni.

In riferimento alla tabella riassuntiva delle forma farmaceutica e via di somministrazione con oneri a carico del S.S.R. credo necessari ulteriori chiarimenti, infatti nella tabella in questione si evidenzia che le forme farmaceutiche a carico del SSR sono; cartine, capsule apribili e olio.

La domanda è: per olio si intende anche la resina che realmente dal punto di vista chimico-fisico è un olio o solo la soluzione oleosa?

Il dubbio nasce poiché alla voce “preparazioni dei galenici magistrali a base di cannabis medica” rispettivamente al punto 2 si prevede l’uso del metodo ad ultrasuoni Calvi. Da tale estrazione si ricava resina più propriamente detta Full Extract Cannabis Oil utilizzabile per capsule non certo apribili ma solitamente dette capsule enteriche perché possibile allestirle con rilascio programmato.

Quindi è ammessa la resina? E le capsule enteriche? Contraddizioni che naturalmente sono comprensibili ma che necessitano di chiarimenti nell’interesse primario dei fruitori finali che sono i pazienti.

Sulla scelta di indicare il metodo da utilizzare relativamente al tipo di estratto credo sarebbe stato meglio lasciare al medico la scelta dato che sia il SIFAP che il Calvi sono metodi consolidati. 

Ho trovato una ottima idea ribadire che il controllo analitico per gli estratti deve avvenire nei termini previsti dal DM del 09-11-2015.

Riferimenti normativi sulla prescrivibilità della cannabis

Riferimenti: 

MINISTERO DELLA SALUTE DECRETO 9 novembre 2015 Funzioni di Organismo statale per la cannabis previsto dagli articoli 23 e 28 della convenzione unica sugli stupefacenti del 1961, come modificata nel 1972. (15A08888) (GU Serie Generale n.279 del 30-11-2015) 

Pavlovic R, Nenna G, Calvi L, et al. Quality Traits of “Cannabidiol Oils”: Cannabinoids Content, Terpene Fingerprint and Oxidation Stability of European Commercially Available Preparations. Molecules. 2018;23(5):1230. Published 2018 May 20. doi:10.3390/molecules23051230 

Calvi L, Pentimalli D, Panseri S, et al. Comprehensive quality evaluation of medical Cannabis sativa L. inflorescence and macerated oils based on HS-SPME coupled to GC-MS and LC-HRMS (q-exactive orbitrap®) approach. J Pharm Biomed Anal. 2018;150:208-219. doi:10.1016/j.jpba.2017.11.07 

D.A. 18, Repubblica Italiana. Regione Siciliana-Assessorato deella salute: approvazione del documento “ preparazioni magistrali a base di cannabis ad uso terapeutico. Linee di indirizzo di utilizzo e rimborsabilità a carico del servizio sanitario regionale (SSR) in regione Sicilia. 

Questo articolo non deve essere interpretato come consulenza medica o parere medico relativamente a fatti o circostanze specifiche. Per quanto riguarda la vostra personale situazione e risposta a domande specifiche siete invitati a consultare un professionista Medico. L’uso delle informazioni reperite su questo sito deve rispettare i termini e le condizioni d’uso.

Dott. Giovanni Ferrigno

Pubblicato il 11 agosto 2020
Ultimo aggiornamento:  11 agosto 2020